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              【皓元·行研】高毒性有效載荷PBD,你知多少?

              2023-08-22 18:00:00
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              7月12日,中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)官網公示,ADC Therapeutics和瓴路藥業聯合申報了注射用泰朗妥昔單抗(Loncastuximab tesirine)的上市申請,并獲得受理。Loncastuximab tesirine是國內首款靶向CD19的抗體偶聯藥物(ADC)。


              當Loncastuximab tesirine與表達CD19的腫瘤細胞結合時,會被細胞內化,隨后釋放吡咯并苯二氮雜?二聚體(PBD Dimer)細胞毒素。該毒素能不可逆地與DNA小溝相結合,并且形成高強度的鏈間交聯,從而破壞復制等必要的DNA代謝過程,進而誘導細胞死亡。這一獨特的作用機制,使得PBD dimer引起了大眾的關注。


              ▲ Fig.1 Loncastuximab tesirine中連接子和有效載荷PBD的結構[11]


              PBD簡介

              吡咯并苯二氮雜?(PBD)是一種序列選擇性的DNA小溝結合劑,是抗生素炭疽霉素家族中的一員。[1]此外,科學家們還發現,通過亞甲基鏈將兩個PBD單元連接在一起,可以使PBD二聚體與DNA之間產生高度致命的鏈間交聯。而且這種PBD二聚體在多種腫瘤細胞系中的活性可達到 pmol/L的水平。[2-3]


              ▲ Fig.2 PBD藥效團與PBD二聚體的結構


              PBD的構效關系

              PBD的骨架結構包含一個有取代基的芳香環A、一個二氮雜環B和一個吡咯環C,在B環和C環之間的C11a位置有一個S手性中心。PBD單體通過C8/C8'-位置連接在一起,形成PBD二聚體。

              下文概述了PBD二聚體的主要構效關系特征。一般來說,A環的官能化、C環的取代和不飽和度以及兩個PBD單元之間的修飾都會影響PBD二聚體與DNA結合能力和細胞毒性。[4-8]


              ▲ Fig. 3 PBD二聚體的結構-活性關系
              提高活性的修飾用藍色表示
              降低活性的修飾用紅色表示[9]


              PBD作為有效載荷的特點


              ▲ Fig.4 PBD二聚體的ADC作用機制的主要步驟是:(a) 與細胞表面的抗原靶點結合;(b) 內化到細胞中;(c) 轉運到溶酶體,在溶酶體中發生連接體裂解,釋放出游離的 PBD二聚體;(d) PBD二聚體與DNA小溝結合,產生細胞毒性DNA損傷;(e) 一系列細胞事件導致細胞死亡[3]


              毒性高、結構簡單:由于其極高的活性,可以構建藥物抗體比(DAR)較低的ADC;其結構簡潔,與auristatins和maytansinoids相比,可以通過更簡單快速的方法實現其放大量生產。

              在細胞中的持久性:PBD二聚體產生的DNA鏈間交聯在結構上不會扭曲DNA的結構,這可以有效的規避DNA的自動修復機制而使其在細胞中持續存在。[2]這不僅提高了它們的效力,還使它們能夠影響增殖緩慢的靶細胞。

              高效旁觀者效應:具有PBD的ADC可在體外和體內有效殺死旁觀細胞。PBD二聚體的半衰期很短,其極短的半衰期可確保藥物在血液循環中的過早釋放不會導致藥物蓄積到引起全身毒性的水平。[10]

              ADC 領域藥物作用的新機制:它利用了與微管蛋白抑制劑類完全不同的細胞靶點,以及與calicheamicin等他 DNA 相互作用彈頭不同的DNA損傷模式。

              PBD在ADC管線中的應用



              參考文獻:

              [1] J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5791-5793.

              [2] Cancer Res. 2004, 64, 6693-6699.

              [3] Expert Opin. Investig. Drugs 2011, 20, 733-744.

              [4] J. Med. Chem. 2001, 44, 737-748.

              [5] J. Med. Chem. 1994, 37, 4529-4537.

              [6] Pharm. Pharmacol. Commun. 1999, 5, 555-560

              [7] Blood 2013, 122, 1455-1463

              [8] Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3041-3053

              [9] Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 462-488

              [10] Mol Cancer Ther. 2016, 15, 2709–2721.

              [11] Beacon Data Base





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